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鐵基質奈米療法 -鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis- 治療癌症的新興走向 鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis

鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis

鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis
鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis


細胞凋亡的發生除了常見的程序性死亡,也可能因環境的改變所導致。科學家發現,當體內同時存在鐵質和氧氣時會誘導鐵依賴型細胞死亡(Ferroptosis)的發生。鐵依賴型細胞死亡會因為脂質超氧自由基 (Lipid reactive oxygen species, ROS) 在體內不停地堆積,而體內抗氧化不足以負荷的情況下,誘導代謝異常的發生 [1,2]。

體內的鐵離子主要以二價鐵和三價鐵兩個形態所組成。而運鐵蛋白在運送鐵離子的運送過程中,鐵質會不停地從二價轉為三價,此反應過程稱為芬頓反應 (Fenton reaction)[3,4]。芬頓反應中所釋放出的電子和離子誘導羥基自由基 (Hydroxyl radicals)。這些自由基會進一步的攻擊細胞膜上磷脂雙分子層的多元不飽和酰基鏈 (Polyunsaturated acyl chains),誘導更多的脂質自由基 (Lipid radicals)的生成。多重不穩定型自由基藉由質子(Proton)的釋放 ,不斷的攻擊細胞膜上的磷脂質(Propagation phase),產生更多不穩定型脂質過氧化物自由基 (Reactive lipid peroxyl radicals)進一步增加體內的氧化壓力 [7-9]。


反應過程

  • 氧化還原活性金屬離子堆積

  • 內源性抗氧化物 - GSH 耗盡

  • 磷脂質氧化物增加

  • 內源性 NAD(P)H 耗盡

  • Nrf2 訊息傳遞路徑被活化,對抗氧化壓力

  • Ferritin 和 GPX4 降解

  • 粒線體體積變小,細胞腫大

  • 細胞膜破裂


Cayman Ferroptosis
鐵依賴性細胞死亡 ferroptosis


穀胱甘肽 (Glutathione)是體內重要的抗氧化酵素,由三個氨基酸:cysteine, glutamate 和 glycine 所組成。其中又以半胱氨酸最為重要。當細胞質內半胱氨酸的濃度足夠時,可以維持體內氧化壓力的平衡,避免氧化壓力所帶來的傷害。而穀胱甘肽過氧化物酶4 (Glutathione hydroperoxidase 4, GPX4)是由還原型的 GSH和4個硒原子 (Selenium)鍵結組成。當體內穀胱甘肽濃度不足時,則使 GPX4 活性降低,無法將體內的超氧自由基 (ROS)清除,最終誘導鐵依賴性細胞死亡的發生 [9]。

在科研實驗中,可以透過抑制 xc--glutathione-GPX4 來模擬體內鐵依賴型細胞死亡的發生。而 Ferroptosis-inducing compounds (FINs) 可以被分為兩種:
Class I: 小分子穀胱甘肽抑制劑,如:Erastin等
Class II: 非穀胱甘肽消耗型抑制劑,如:(1S,3R)-RSL3, ML-162等

常見產品:

Class I FINS

System Xc-Inhibitors
品項 貨號
Erastin 17754
Erastin2 27087
5-Octyl D-glutamate 16106
Sorafenib 10009644
Sulfasalazine 15025
GSH Depleters
品項 貨號
Acetaminophen 10024
N-Acetyl-4-benzoquinone imine 16115
L-Buthionine-(S,R)-Sulfoximine 14484
GSH Analogs and Assay Kits
品項 貨號
Glutathione Assay Kit                  703002
Glutathione Cell-Based Detection Kit (Blue Fluorescence)                      600360
Glutathione ethyl ester  14953
L-Glutathione, reduced 10007461
Glutathione Reductase Assay Kit 703202

Class II FINS 

GPX4 Inhibitors
品項 貨號
Altretamine 23662 
ML-162 20455
                             ML-210 23282
(1S,3R)-RSL3                                                                                                     19288
Withaferin A 11352
GPX Assay and GPX4 Antibody
品項 貨號
Glutathione Peroxidase Assay Kit 703102
GPX4 Polyclonal Antibody 10005258

Iron oxidation
品項 貨號
Artemisinin 11816
Artesunate                                                                                                11817
(-)-FINO2 25096
Ferroptosis Inhibitors
品項 貨號
Ferrostatin-1 17729
Ferrostatin-1 Diyne 25492
Liproxstatin-1 17730
SRS11-92 25689
SRS16-86 26752
UAMC-3203 26525


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Reference:
1. Cao, J.Y. and Dixon, S.J. Cell. Mol. Life Sci. 73(11-12), 2195-2209 (2016).

2. Stockwell, B.R., Friedmann Angeli, J.P., Bayir, H., et al. Cell 171(2), 273-285 (2017).

3. Andrews, N.C. and Schmidt, P.J. Annu. Rev. Physiol. 69(1), 69-85 (2007).

4. Kawabata, H. Free Radic. Biol. Med. (2018).

5. Shah, R., Shchepinov, M.S., and Pratt, D.A. ACS Cent. Sci. 4(3), 387-396 (2018).

6. Yang, W.S., Kim, K.J., Gaschler, M.M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113(34), E4966-E4975 (2016).

7. Shintoku, R., Takigawa, Y., Yamada, K., et al. Cancer Sci. 108(11), 2187-2194 (2017).

8. Wenzel, S.E., Tyurina, Y.Y., Zhao, J., et al. Cell 171(3), 628-641 (2017).

9. Ingold, I., Berndt, C., Schmitt, S., et al. Cell 172(3), 409-422 (2018).





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發佈者 發佈時間 Aug 11, 2021 瀏覽次數 1976
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