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鐵基質奈米療法 -鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis- 治療癌症的新興走向 鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis

鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis

鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis

鐵依賴性細胞死亡 Ferroptosis

細胞凋亡的發生除了常見的程序性死亡,也可能因環境的改變所導致。科學家發現,當體內同時存在鐵質和氧氣時會誘導鐵依賴型細胞死亡(Ferroptosis)的發生。鐵依賴型細胞死亡會因為脂質超氧自由基 (Lipid reactive oxygen species, ROS) 在體內不停地堆積,而體內抗氧化不足以負荷的情況下,誘導代謝異常的發生 [1,2]。

體內的鐵離子主要以二價鐵和三價鐵兩個形態所組成。而運鐵蛋白在運送鐵離子的運送過程中,鐵質會不停地從二價轉為三價,此反應過程稱為芬頓反應 (Fenton reaction)[3,4]。芬頓反應中所釋放出的電子和離子誘導羥基自由基 (Hydroxyl radicals)。這些自由基會進一步的攻擊細胞膜上磷脂雙分子層的多元不飽和酰基鏈 (Polyunsaturated acyl chains),誘導更多的脂質自由基 (Lipid radicals)的生成。多重不穩定型自由基藉由質子(Proton)的釋放 ,不斷的攻擊細胞膜上的磷脂質(Propagation phase),產生更多不穩定型脂質過氧化物自由基 (Reactive lipid peroxyl radicals)進一步增加體內的氧化壓力 [7-9]。


反應過程

  • 氧化還原活性金屬離子堆積

  • 內源性抗氧化物 - GSH 耗盡

  • 磷脂質氧化物增加

  • 內源性 NAD(P)H 耗盡

  • Nrf2 訊息傳遞路徑被活化,對抗氧化壓力

  • Ferritin 和 GPX4 降解

  • 粒線體體積變小,細胞腫大

  • 細胞膜破裂


Cayman Ferroptosis
鐵依賴性細胞死亡 ferroptosis


穀胱甘肽 (Glutathione)是體內重要的抗氧化酵素,由三個氨基酸:cysteine, glutamate 和 glycine 所組成。其中又以半胱氨酸最為重要。當細胞質內半胱氨酸的濃度足夠時,可以維持體內氧化壓力的平衡,避免氧化壓力所帶來的傷害。而穀胱甘肽過氧化物酶4 (Glutathione hydroperoxidase 4, GPX4)是由還原型的 GSH和4個硒原子 (Selenium)鍵結組成。當體內穀胱甘肽濃度不足時,則使 GPX4 活性降低,無法將體內的超氧自由基 (ROS)清除,最終誘導鐵依賴性細胞死亡的發生 [9]。

在科研實驗中,可以透過抑制 xc--glutathione-GPX4 來模擬體內鐵依賴型細胞死亡的發生。而 Ferroptosis-inducing compounds (FINs) 可以被分為兩種:
Class I: 小分子穀胱甘肽抑制劑,如:Erastin等
Class II: 非穀胱甘肽消耗型抑制劑,如:(1S,3R)-RSL3, ML-162等


常見產品:

Ferroptosis Inducers (FINs)

Class I FINs

藉由限制 cystine 的攝取影響 GSH 的產生。

Item No. Product Name
31806 CAY10773
17754 Erastin
27087 Erastin2
27088 Imidazole Ketone Erastin (IKE)
15025 Sulfasalazine

Class II FINs

藉由抑制 GPX4 的活性,進而使脂質過氧化產生。

Item No. Product Name
30784 JKE-1674
30786 JKE-1716
20455 ML-162
23282 ML-210
32812 PACMA 31
19288 (1S,3R)-RSL3

Class III FIN

負向調控 GPX4 蛋白並且活化squalene synthase (SQS)。

Item No. Product Name
25180 FIN56

Class IV FINs

這些過氧化物會藉由氧化鐵離子並且促進脂質 ROS 反應,引發 ferroptosis。

Item No. Product Name
11816 Artemisinin
11817 Artesunate
28788 Chlorido[N,N'-disalicylidene-1,2-phenylenediamine] iron(III)
25096 FINO2

GSH Depleters & Redox Modulators

降低細胞外的 GSH 並且引發 ROS 反應。

Item No. Product Name
10024 Acetaminophen
14484 L-Buthionine-(S,R)-Sulfoximine (BSO)
16115 N-Acetyl-4-benzoquinone imine (NAPQI)
31769 QD-394

FSP1 Inhibitor

FSP1 的抑制阻止 CoQ10 的還原反應,進而使其抗氧化的效果降低。

Item No. Product Name
29483 iFSP1

Iron Oxidation

鐵藉由 transferrin receptor 進入細胞,提高鐵的攝取會使 ROS 與氧化型脂質的生成量提高。

Item No. Product Name
32030 Transferrin (human, recombinant)
32031 Transferrin Receptor/CD71 Extracellular Domain (human, recombinant)
32311 Transferrin Receptor/CD71 Rabbit Monoclonal Antibody

Fluorescent Iron Indicators

Item No. Product Name
25393 Phen Green SK diacetate
31095 Rhodamine dithenoyl hydrazide

Ferroptosis Inhibitors

Radical-Trapping Antioxidants

抗氧化物藉由停止 radical-driven propagation,防止磷脂質的過氧化反應。

Item No. Product Name
89910 BHT
11506 Coenzyme Q10
17122 Cu-ATSM
70530 Ebselen
17729 Ferrostatin-1
15475 Idebenone
17730 Liproxstatin-1
31407 RC363
31408 RC574
25689 SRS11-92
26752 SRS16-86
81880 tetrahydro-L-Biopterin (hydrochloride)
25985 (±)-α-Tocopherol
10011659 Trolox
26525 UAMC-3203
26819 Vatiquinone

MDM2/MDMX Inhibitors

藉由降低 FSP1 的表現來防止 MDM2/MDMX 複合物產生。

Item No. Product Name
18585 (−)-Nutlin-3
27949 NSC 207895

PPARα Activators

PPARα 的活化提高 FSP1 的表現量。

Item No. Product Name
10009145 Bezafibrate
18515 Ciprofibrate
10005368 Fenofibrate
10011211 GW 9578

Iron Chelators

鐵離子的螯合可以去除過量的鐵離子,進而防止活化的羥基自由基產生。

Item No. Product Name
16021 Ciclopirox
30833 CN128
33318 CP21
16753 Deferasirox
20387 Deferiprone
14595 Deferoxamine (mesylate) (DFO)
20936 Dp44mT

ACSL4 Inhibitor

抑制 PUFA remodeling enzymes,可以防止膜上磷脂質的脂肪酸累積。

Item No. Product Name
32748 PRGL493

15-LO Inhibitors

抑制細胞的脂肪加氧酶,可以防止膜上磷脂質的脂肪酸氧化。

Item No. Product Name
27391 BLX3887
70300 Nordihydroguaiaretic Acid
10010518 PD 146176

Lipoxygenases & Inhibitor Screening Assay

Item No. Product Name
60402 5-Lipoxygenase (human, recombinant)
10341 12-Lipoxygenase (platelet-type, mouse recombinant)
10011263 15-Lipoxygenase-2 (human, recombinant)
760700 Lipoxygenase Inhibitor Screening Assay Kit

Identify Novel Inducers of Ferroptosis

GPX Detection

Item No. Product Name
703102 Glutathione Peroxidase Assay Kit
26906 GPX4 (human, recombinant); selenocysteine incorporation confirmed by MS
10005258 GPX4 Polyclonal Antibody

Glutathione (GSH) Assays & Derivatives

Item No. Product Name
703002 Glutathione Assay Kit
600360 Glutathione Cell-Based Detection Kit (Blue Fluorescence)
14953 Glutathione ethyl ester
10007461 L-Glutathione, reduced

GSH Redox/Detox Assays & Antibodies

Item No. Product Name
703202 Glutathione Reductase Assay Kit
703302 Glutathione S-Transferase Assay Kit
10010013 Glutathione S-Transferase Polyclonal Antibody
10197 Glutathione S-Transferase Polyclonal FITC Antibody

FSP1 Detection

Item No. Product Name
29611 FSP1 (human, recombinant)
29554 Coumarin-Quinone Conjugate

Lipid ROS Detection

Lipid ROS Assay Kits

Item No. Product Name
501140 DHN-MA EIA Kit
705002 Lipid Hydroperoxide (LPO) Assay Kit
601290 ROS Detection Cell-Based Assay Kit (DHE)
10009055 TBARS Assay Kit

Lipid ROS Probes

Item No. Product Name
27086 C11 BODIPY 581/591
62237 DPPP

Lipid Peroxidation End Products

Item No. Product Name
10004413 4-hydroperoxy 2-Nonenal
32100 4-hydroxy Nonenal
10185 4-oxo-2-Nonenal
10627 4-hydroxy Nonenal Glutathione (trifluoroacetate salt)
32110 4-hydroxy Nonenal Mercapturic Acid

Oxidized Phospholipids

Item No. Product Name
24383 1-Palmitoyl-2-(±)17(18)-EpETE-sn-glycero-3-PC
62924 PAz-PC
10044 PGPC
25746 PGPC-d6
10031 POV-PC
21138 1-Stearoyl-2-15(S)-HETE-sn-glycero-3-PC
21139 1-Stearoyl-2-15(S)-HETE-sn-glycero-3-PE
26531 1-Stearoyl-2-15(S)-HpETE-sn-glycero-3-PC
25856 1-Stearoyl-2-15(S)-HpETE-sn-glycero-3-PE

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Reference:
1. Cao, J.Y. and Dixon, S.J. Cell. Mol. Life Sci. 73(11-12), 2195-2209 (2016).

2. Stockwell, B.R., Friedmann Angeli, J.P., Bayir, H., et al. Cell 171(2), 273-285 (2017).

3. Andrews, N.C. and Schmidt, P.J. Annu. Rev. Physiol. 69(1), 69-85 (2007).

4. Kawabata, H. Free Radic. Biol. Med. (2018).

5. Shah, R., Shchepinov, M.S., and Pratt, D.A. ACS Cent. Sci. 4(3), 387-396 (2018).

6. Yang, W.S., Kim, K.J., Gaschler, M.M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113(34), E4966-E4975 (2016).

7. Shintoku, R., Takigawa, Y., Yamada, K., et al. Cancer Sci. 108(11), 2187-2194 (2017).

8. Wenzel, S.E., Tyurina, Y.Y., Zhao, J., et al. Cell 171(3), 628-641 (2017).

9. Ingold, I., Berndt, C., Schmitt, S., et al. Cell 172(3), 409-422 (2018).





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發佈者 發佈時間 Jan 09, 2024 瀏覽次數 11290
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